Беременность после пвт гепатита с

 

 

Sofosbuvir

Софосбувир представляет собой пангенотипическое пролекарство, метаболизируемое гепатоцитами в его активную форму, которое действует путем конкурентного ингибирования активного сайта HC5 NS5B полимеразы и, таким образом, блокирует синтез вирусной РНК. Он показан для лечения хронического гепатита С как компонента комбинированной противовирусной терапии. Нет никакого влияния или взаимодейтсвия в случае приема препарата совместно с пищей, что указывает на то, что длительное нахождение желудка в опорожненном состоянии, наблюдаемое при беременности, не повлияет на всасывание лекарственного средства или его концентрацию в плазме крови.

Софосбувир становиться легко доступен после перорального введения и подвергается интенсивному метаболизму. Пол не оказывает существенного влияния на его фармакокинетику. Поскольку ферменты Р450, по-видимому, не участвуют в метаболизме Софосбувира, повышенная активность этих ферментов во время беременности вряд ли повлияет на его концентрацию в плазме. С другой стороны, Софосбувир обладает сильным сродством к некоторым белкам гликопротеинам.

Препарат удаляется в форме метобалита GS-331007 с мочой. Скорость клубочковой фильтрации обычно увеличивается во время беременности, и неясно, может ли этот процесс изменить концентрацию Софосбувира в плазме до такой степени, что потребуется корректировка дозы для достижения клинического ответа. Точно так же неясно, может ли препарат проникать через плацентарный барьер. В исследованиях, проведенных на животных (крысах и кроликах), метаболиты Софосбувира пересекали плацентарный барьер и были найдены в молоке животных в период лактации. Однако этот процесс существенно не влиял на жизнеспособность или развитие эмбриона или плода. К сожалению о применении Софосбувира у беременных женщин известно мало. Результаты наблюдения за менее чем 300 беременностей упоминаются в отчетах Европейского медицинского агентства, но данные о этих результатах отсутствуют в базе данных Pubmed. FDA классифицировал Sofosbuvir для категории «Беременность» с рейтингом B при использовании отдельно или с Ledipasvir, а также с рейтингом X при использовании в комбинации с рибавирином. Последняя комбинация прямо противопоказана во время беременности, и настоятельно рекомендуются адекватные меры контрацепции на протяжении всей продолжительности лечения и в течении 6 месяцев после его завершения.

 

 

Simeprevir

До сих пор нет данных о прохождении Симепревира через плаценту человека, однако исследования на животных установили, что препарат проникает через плацентарный барьер и оказывает тератогенное действие на костную систему плода, а именно образование дополнительных ребер и пролонгированная оссификация при дозировках в 4 раза выше чем рекомендуемые. Кроме того, Симепревир выводится с молоком кормящих животных. Препарат классифицируется FDA для категории «Беременность» с рейтингом С при самостоятельном применении и с рейтингом X при использовании в комбинации с рибавирином.

 

 

Daclatasvir

Daclatasvir является субстратом P-гликопротеина и метаболизируется ферментом CYP3A4.

Зачастую требуется коррекция дозировки при одновременном применении с сильными индукторами этого класса ферментов цитохрома. Поэтой причине, весьма вероятно, что повышенная активность ферментов P450 во время беременности повлияет на концентрацию Daclatasvir в плазме крови.

Даклатасвир в основном выводится из организма без изменений вместе с желчью. В целом, исходя из его химических характеристик, маловероятно, что Daclatasvir может проникать через плацентарный барьер. Было обнаружено, что Daclatasvir пересекает плаценту в исследовании, проведенном у крыс и кроликов. В последнем исследовании наблюдалось снижение веса матерей, подвергшихся воздействию препарата. Daclatasvir проявлял эмбриотоксический и тератогенный эффект в случае применения в 4-кратной дозировки, а потенциальное токсическое воздействие возрастало экспоненциально с увеличением площади поверхности и массы тела животных. В других исследованиях Daclatasvir выделялся в молоке лактирующих животных в концентрациях в 1,7-2 раза выше, чем в плазме крови. На момент Daclatasvir еще не классифицирован FDA для категории «Беременность».

 

 

Ledipasvir

Исследования, проведенные на животных, показали, что Ледипасвир проникает через плацентарный барьер и выводится с молоком кормящих животных. У беременных животных воздействие на потомство, главным образом касались изменения массы тела и наблюдались при концентрации Ledipasvir в 4 раза выше рекомендуемой клинической дозы. FDA классифицировал Ledipasvir для категории «Беременность» с рейтингом В при использовании совместно с Софосбувиром без Рибавирина.

 

 

Viekirax

Viekirax представляет собой комбинированную композицию, состоящую из трех фармакологически активных веществ, а именно: Ombitasvir, Paritaprevir и Ritonavir.
Воздействие всех трех активных компонентов Viekirax связано с полом. Фактически, концентрации Ombitasvir и Paritaprevir были в 0,5 и в 1 раз выше у женщин. Кроме того, обнаружено, что воздействие Ombitasvir связано с массой тела. Масса тела также влияет на воздействие Ombitasvir, но не на воздействие Paritaprevir.

Как Ombitasvir, так и Paritaprevir/Ritonavir вызывали уродства в глазах и зубах животных при дозировке в 4 раза выше терапевтической нормы. Paritaprevir / Ritonavir при дозировке в 32/8 выше терапевтической нормы приводила к мальформации у потомства животных и поражению зрительной системы. Было установлено меньшее проникновение метаболитов Ombitasvir и Paritaprevir в молоко лактирующих животных, через проникновение через плацентарный барьер. FDA классифицировал Viekirax для категории «Беременность» с рейтингом В.

 

 

Выводы

Учитывая отсутствие исследований на людях, применение ПППД во время беременности или во время грудного вскармливания еще не одобрено. Мы ставили задачу рассмотреть особенности ПППД в попытке определить наиболее перспективных кандидатов с точки зрения фармакокинетического профиля и неблагоприятных эффектов для использования во время беременности или во время грудного вскармливания. У Софосбувира, по-видимому, благоприятный фармакокинетический профиль, а исследования на животных показывают, что его применение может быть безопасным во время беременности. Таким образом, Sofosbuvir, используемый без рибавирина, может стать препаратом выбора для женщин детородного возраста, пораженных ВГС-инфекцией.

Напротив, Симепревир не подходит для использования беременными или кормящими грудью женщинами, потому что его концентрация и период полураспада сильно зависят от работы печени и взаимодействия с другими препаратами. Более того, Симепревир обуславливал явные тератогенные эффекты у животных в дозах в 4 раза превышающих рекомендуемые. Ledipasvir обладает очень благоприятным фармакокинетическим профилем и, кроме того, безопасен для плодов животных. Следовательно, его комбинация с Sofosbuvir (Harvoni), по-видимому, является хорошим выбором для лечения беременных женщин. Daclatasvir, по-видимому, имеет большую гибкость терапевтического применения, но потребует увеличения дозировки у беременных женщин. Однако, в отличие от ожидаемой безопасности, было установлено, что он проникает через плацентраный барьер и оказывает тератогенное действие на животных.

Хотя комбинация Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir отнесена FDA к категории B, фармакокинетический профиль отдельных компонентов, а именно абсорбция и сродство к ферментам P450, указывают на возможность изменения вариабельности экспозиции AUC с физиологическими изменениями во время беременности может потребовать серьезной корректировки дозирования. Кроме того, компоненты оказывают явное тератогенное действие на животных. Наконец, учитывая прямое указание на использование данного препарата в сочетании с рибавирином, он не подходит для женщин детородного возраста. Предполагается, что Дасабувир относительно безопасен.

В заключение, препараты прямого действия второго поколения произвели революцию в стандарте лечения и прогноза выживаемости пациентов страдающих хроническим гепатитом С, однако подобная терапия недоступна для беременных женщин. Как было отмечено в других исследвоаниях, несмотря на перспективные и хорошие профили безопасности, на данный момент не существует утвержденной схемы терапии для предотвращения вертикальной передачи ВГС. По этой причине единственной достижимой целью является универсальный скрининг фертильных женщин для выявления и лечения лиц с ВГС-инфекцией до того, как они забеременеют.

Кроме того, было бы полезно создать реестр клинических случаев, подобный созданному для Рибавирина, с тем чтобы отслеживать влияние ПППД второго поколения на женщин, которые забеременели во время терапии.

 

 

Источник:

World Journal of Hepatology. 2016 Apr 28; 8(12): 557–565.

DOI: 10.4254/wjh.v8.i12.557
PMCID: PMC4840161
PMID: 27134703

 

Коллектив авторов:

Anna Maria Spera, Tarek Kamal Eldin, Grazia Tosone, Raffaele Orlando

Department of Clinical Medicine and Surgery, Section of Infectious Diseases, University of Naples Federico II, 80131 Napoli, Italy

 

 

 



Source: gepatit-abc.ru

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *